Fu edificato nella seconda metà del 1700 dal Barone Melfi di S. Antonino e solo successivamente acquistato dalla famiglia Zacco, da cui oggi prende il nome. Il palazzo offre due prospetti con sei ampi balconi in totale, separati da un cantonale d’angolo in cui trova alloggio lo stemma gentilizio della famiglia Melfi. Anche i balconi di Palazzo Zacco, come quelli di Palazzo Cosentini, godono di una ricca decorazione delle mensole, in cui sono raffigurati musici e facce caricaturistiche. Sul prospetto laterale notevole è il balcone della Sirena, affiancata da suonatori di flauto e tromba.